임상연구보고서(CSR) 작성 지침을 검색해 보면 주로 ICH E3 가이드라인 자체, FDA 및 EMA 사이트에 미러링된 동일한 문서, 그리고 실제 그것이 무엇을 의미하는지 알려주지 않은 채 "ICH E3를 따르십시오"라고만 말하는 소수의 벤더 페이지 등 1차 출처만을 얻게 됩니다.
따라서 이 글에서는 실무적인 레이어를 다룹니다. 각 섹션에 포함되어야 할 내용이 담긴 전체 16개 섹션 구조, 제출 문서 내에서 보고서의 위치, 경험 많은 작성자들이 실제로 작업하는 순서, 그리고 가이드라인 자체에서는 그렇지 않다고 명시하고 있음에도 널리 규칙으로 취급되는 E3의 파트들을 설명합니다.
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임상연구보고서(CSR)란 무엇인가
임상연구보고서(CSR, Clinical Study Report)는 단일 임상시험에 대한 완전한 서면 기록으로, 무엇이 계획되었고, 무엇이 수행되었으며, 무엇이 발견되었고, 그것이 무엇을 의미하는지를 담고 있습니다. 그 구조는 1995년 11월에 4단계에 도달하고 1996년 7월에 FDA에 의해 지침으로 채택된 ICH E3, 임상연구보고서의 구조 및 내용에서 유래합니다. 추록은 없습니다. 2012년에 나온 질의응답(Q&A) 문서가 있으며, 여기 후반부 섹션에서 설명하듯이 이 문서가 대부분의 사람들이 깨닫는 것보다 더 중요합니다.
보고서의 위치. 국제공통기술문서(CTD)를 기반으로 구축된 허가 신청서에서 개별 임상연구보고서는 모듈 5에 위치합니다. 개별 요약서는 임상 요약(Clinical Summary)의 2.7.6 섹션에 수집되며, 제품에 대한 더 높은 수준의 논증은 2.5의 임상 개요(Clinical Overview) 및 2.7의 임상 요약에서 이루어집니다. 이러한 요약 문서들은 ICH M4E에 따라 별도로 작성되며, CSR이 아닙니다. 신입 규제 전문 작성자(regulatory writer)들은 이 둘을 끊임없이 혼동합니다.
3상 임상시험의 완전한 CSR은 대개 부록을 제외한 본문 텍스트만 몇 백 페이지에 달합니다. 부록 자체는 수천 페이지에 달할 수도 있습니다.
<ProTip title="📍 본인의 모듈을 파악하세요:" description="첫 CSR을 작성하기 전에 CTD에서 각 임상 문서가 어디에 위치하는지 배우십시오. 신입 규제 전문 작성자가 겪는 혼란의 절반은 글쓰기 자체에 대한 것이 아니라, 자신이 어떤 문서를 다루고 있는지 모르는 데서 비롯됩니다" />
CSR의 16개 섹션
이것이 중추입니다. 아래의 섹션 제목들은 ICH E3에서 사용하는 것들입니다.
# | 섹션 | 포함되어야 할 내용 |
1 | 표지 (Title Page) | 연구 제목, 제품, 적응증, 프로토콜 번호, 임상 단계, 의뢰자, 최초 및 최종 등록 일자, 담당 의료 책임자 |
2 | 요약서 (Synopsis) | 단순한 설명에 그치지 않고 수치적 결과를 포함한 전체 연구의 독립적인 요약 |
3 | 목차 (Table of Contents) | 부록 및 표의 위치를 포함한 개별 보고서의 목차 |
4 | 약어 목록 및 용어 정의 (List of Abbreviations and Definition of Terms) | 보고서에 사용된 모든 약어 및 전문 용어 |
5 | 윤리 (Ethics) | 임상시험심사위원회(IRB) 심의, 연구가 헬싱키 선언 및 GCP를 준수했는지 여부, 동의를 얻은 방법 |
6 | 시험자 및 연구 행정 구조 (Investigators and Study Administrative Structure) | 어느 기관에서 누가 연구를 진행했는지, 그리고 참여한 위원회, 실험실 및 벤더 |
7 | 서론 (Introduction) | 이 임상시험이 개발 프로그램에서 차지하는 위치와 이론적 근거에 대한 간략한 설명 |
8 | 연구 목적 (Study Objectives) | 프로토콜에 명시된 대로 기술된 1차 및 2차 목적 |
9 | 연구 계획 (Investigational Plan) | 가장 큰 계획 섹션: 설계, 대상군, 치료법, 눈가림, 평가변수, 데이터 품질 보증, 계획된 통계 및 진행 중 변경된 사항 |
10 | 연구 대상 환자 (Study Patients) | 환자의 배치, 그리고 중요한 위반 사항을 별도로 식별한 프로토콜 위반 사항 |
11 | 유효성 평가 (Efficacy Evaluation) | 분석 대상군, 기저치 특성, 순응도, 유효성 결과 및 이에 대한 통계적 처리 |
12 | 안전성 평가 (Safety Evaluation) | 노출 정도, 이상사례, 사망 및 기타 중대한 사례 기술, 실험실 데이터 및 활력 징후 |
13 | 고찰 및 종합 결론 (Discussion and Overall Conclusions) | 결과가 의미하는 바, 유익성과 위해성, 그리고 데이터가 뒷받침하는 결론 |
14 | 본문에 언급되어 있으나 포함되지 않은 표, 그림 및 그래프 (Tables, Figures and Graphs Referred to but Not Included in the Text) | 기술문에서 가리키는 인구통계학적 정보, 유효성 및 안전성 표 |
15 | 참고문헌 목록 (Reference List) | 보고서에 인용된 간행물 |
16 | 부록 (Appendices) | 연구 정보, 환자 데이터 목록, 증례기록서(CRF) 및 개별 환자 데이터 목록 |
섹션 16에는 이름으로 알아둘 가치가 있는 네 가지 그룹이 있습니다. 16.1 연구 정보에는 프로토콜 및 개정안, 샘플 증례기록서, 임상시험심사위원회 세부 정보 및 샘플 동의서, 시험자 세부 정보 및 요약 이력서, 무작위배정 코드, 통계적 방법 문서가 포함됩니다. 16.2 환자 데이터 목록에는 중단, 위반, 분석 제외, 인구통계학적 특성, 순응도, 유효성 반응, 이상사례, 실험실 측정치가 포함됩니다. 16.3에는 사망, 기타 중대한 사례 및 이상사례로 인한 중단에 대한 증례기록서가 포함됩니다. 16.4에는 개별 환자 데이터 목록이 포함됩니다.
실제 작업이 집중되는 섹션들
세 개의 섹션이 작성 시간의 대부분을 차지하며, 세 섹션 모두 깊이 세분화되어 있습니다.
섹션 9, 연구 계획. 여기서는 임상시험이 전체적으로 설명됩니다: 디자인과 대조군 선택의 논거, 선정 및 제외 기준, 투여된 치료 및 환자 배정 방법, 눈가림, 이전 및 병용 약물 요법, 치료 순응도, 유효성 및 안전성 변수와 그 적절성 여부, 데이터 품질 보증, 계획된 통계적 방법 및 표본 크기 결정이 포함됩니다. 마지막은 심사관들이 면밀히 읽는 하위 섹션인 연구 진행 또는 계획된 분석의 변경 사항으로 마무리됩니다.
섹션 11, 유효성 평가. 먼저 분석 대상군, 인구통계학적 특성 및 기저치 특성, 순응도, 그리고 결과 순으로 진행됩니다. 통계적 이슈 하위 섹션은 까다로운 부분입니다: 공변량 조정, 탈락자 및 결측 데이터 처리, 중간 분석, 다기관 효과, 다중성, 활성 대조군 연구에서의 동등성 검정, 하위 그룹 분석 등이 있습니다. 이 각각은 설명하는 표준적인 방식이 있으며, 질문을 자초하는 잘못된 방식도 있습니다.
섹션 12, 안전성 평가. 노출 정도, 그 다음 환자별로 요약, 표시, 분석 및 나열된 이상사례가 옵니다. 그 후 사망, 기타 중대한 이상사례, 기타 중요한 이상사례가 각각 목록, 상세 서술(narratives) 및 고찰과 함께 배치됩니다. 그 다음 파라미터별 실험실 평가, 활력 징후 및 신체 검사 소견, 그리고 마지막으로 안전성 결론이 이어집니다.
<ProTip title="🧷 교차 검증:" description="안전성 요약을 작성하기 전에 안전성 서술(narratives)을 먼저 작성하십시오. 서술을 먼저 작성하면 안전성 요약을 먼저 썼을 때 묻혀버릴 수 있는 기초 데이터의 불일치 사항들이 표면으로 드러납니다" />
요약서 (The Synopsis)
섹션 2는 짧지만 비정상적으로 중요합니다. 많은 독자들에게 이것이 전체 문서 중 유일하게 완독하는 부분이기 때문입니다. ICH E3는 보통 3페이지 이내로 제한되는 짧은 요약서를 요구하며, 텍스트와 p-값만 제시하기보다는 결과를 보여줄 수 있는 수치적 데이터를 포함해야 한다고 명시하고 있습니다. 가이드라인은 의뢰자 및 제품, 제목, 시험자 및 기관, 연구 기간 및 단계, 목적, 방법론, 환자 수, 진단 및 주요 선정 기준, 시험약 및 대조약의 용량과 투여 기간, 평가 기준, 통계적 방법, 결과 요약, 결론을 포함하는 샘플 형식을 제공합니다.
3페이지라는 수치는 질의응답 문서가 유용해지는 지점입니다. 이 문서에서는 더 복잡하고 중요한 연구의 경우, ICH M4E가 이 제한을 최대 10페이지까지 연장한다는 점을 확인해 줍니다. 만약 중추적(pivotal) 임상시험 요약서의 절대적인 한계가 3페이지라고 들었다면, 그것은 지침이 말하는 바가 아닙니다.
실제로 작성하는 방법
아래의 순서는 경험 많은 작성자들이 수렴하는 순서이며, 문서의 실제 순서와는 다릅니다.
입력 정보 고정. 드래프트를 시작하기 전에 프로토콜, 통계분석계획서(SAP), 최종 표(table)들이 안정적으로 확정되어야 합니다. 계속 재발행되는 표를 보면서 유효성 텍스트를 작성하는 것은 이 작업에서 노력의 낭비를 초래하는 가장 큰 원인입니다.
셸(틀) 먼저 구축하기. 모든 제목을 제자리에 배치하고, 모든 표의 교차 참조를 임시로 만들어 두고, 약어 목록을 시작하여 E3 구조로부터 전체 문서를 만드십시오. 완전한 빈 셸이 있으면 남은 작업이 눈에 보이고 섹션이 누락되는 것을 방지할 수 있습니다.
결과가 아닌 섹션은 일찍 작성하기. 윤리, 시험자, 서론, 목적, 그리고 연구 계획의 대부분은 프로토콜에서 가져옵니다. 데이터베이스가 정리되는 동안 이 모든 것을 작성할 수 있으며, 그렇지 않으면 이 시간은 버려지는 시간이 됩니다.
표를 기반으로 결과 작성하기. 섹션 11과 12는 표가 보여주는 바를 기술합니다. 분석을 새로 도입하지 않으며, 어딘가 표에 없는 숫자는 포함하지 않습니다. 무언가를 직접 계산하고 있다면 멈추고 통계 담당자에게 표를 요청하십시오.
요약서와 고찰은 마지막에 작성하기. 두 섹션 모두 완료된 결과에 의존합니다. 그리고 두 섹션 모두 가장 먼저 읽힙니다. 타임라인을 계획할 때 이 역순 관계를 기억할 가치가 있습니다. 왜냐하면 시간 압박을 가장 많이 받는 섹션들이 독자들의 주의를 가장 많이 받는 섹션들이기 때문입니다.
사람들이 금지된다고 생각하지만 ICH E3가 허용하는 것들
이것은 2012년 질의응답 문서에서 가장 유용한 내용이지만, 온라인에서 무료로 제공되는 가이드라인에는 거의 빠져 있습니다.
E3는 템플릿이 아니라 가이드라인입니다. Q&A 문서에는 E3가 엄격한 요구사항의 모음이 아니며 사용에 있어 유연성이 내재되어 있다고 직접적으로 명시되어 있습니다. 섹션 순서를 변경할 수 있고, 특정 연구와 관련이 없는 섹션은 생략할 수 있으며, 섹션을 추가할 수도 있습니다. 번호가 매겨진 구조를 움직일 수 없는 것으로 취급하는 팀은 아무 이유 없이 빈 제목과 어색한 배치를 가진 보고서를 만들어 냅니다.
요약서 페이지 제한은 절대적이지 않습니다. 위에서 언급했듯이, M4E는 복잡한 연구에 대해 이 제한을 연장합니다.
부록은 임상시험 마스터 파일(TMF)의 복사본이 아닙니다. E3는 TMF에 보관되는 내용에 대한 현재의 기대치보다 이전에 작성되었으며, 해당 콘텐츠를 섹션 16에 복제하는 것은 흔하고 비용이 많이 드는 습관입니다. 심사관이 이 보고서를 평가하는 데 필요한 내용만 포함하십시오.
E3에서 명명하지 않은 데이터 유형도 들어갈 자리가 있습니다. 약동학, 바이오마커, 환자 보고 결과(PRO)는 1995년 당시에는 동일한 방식으로 고려되지 않았습니다. 제출 시 CSR과 함께 나란히 배치되는 독립형 보고서도 허용됩니다.
또한 Q&A 문서는 두 가지 반복되는 논쟁을 해결해 줍니다: 섹션 10.2에서 중요한 프로토콜 위반과 사소한 위반을 구별하는 방법, 그리고 사망 목록과 기타 중대한 이상사례 목록에 모두 표시되는 환자의 중복 집계를 피하는 방법입니다.
<ProTip title="📖 Q&A 읽기:" description="2012년 질의응답 문서는 7개의 질문으로 구성되어 있으며 15분 정도 소요됩니다. 귀사가 보유한 어떤 스타일 가이드보다 더 많은 내부 논쟁을 해결해 줄 것입니다" />
단축 보고서 및 중단된 연구
일반 대중을 위해 쓰인 글 중에는 이 내용을 다루는 것이 거의 없지만, E3는 이를 명시적으로 다루고 있습니다.
요약된 데이터를 사용하거나 일부 섹션을 제거한 단축 보고서는 비대조 연구, 유효성 입증을 목적으로 설계되지 않은 연구, 심각한 결함이 있거나 중단된 연구, 그리고 제기된 주장과 관련이 없는 조건을 조사하는 대조 연구에 허용될 수 있습니다. 대조 안전성 연구는 여전히 전체 보고서로 작성되어야 합니다.
두 가지 조건이 따릅니다. 그럼에도 불구하고 안전성 측면에 대한 전체 설명이 포함되어야 합니다. 그리고 단축 보고서에는 규제 당국이 결국 전체 버전의 보고서를 원하는지 여부를 결정할 수 있을 만큼 상세한 설계 및 결과가 포함되어야 합니다. 이 두 번째 조건은 사람들이 과소평가하는 부분입니다: 너무 부실한 단축 보고서는 단지 몇 달 후에 전체 보고서를 제출하라는 요청을 생성할 뿐입니다.
<ProTip title="📉 조기에 범위 설정하기:" description="연구가 중단된 경우, 작성한 후에 조정하지 말고 작성하기 전에 규제 업무 부서(RA)와 단축 범위를 합의하십시오. 단축 보고서를 전체 보고서로 다시 작성하는 것은 처음부터 전체 보고서를 작성하는 것보다 훨씬 더 많은 비용이 듭니다" />
드래프트를 회람하기 전에
문서가 검토자들에게 전달되기 전에 다음 6가지 체크 사항을 직접 실행해 보십시오. 이 체크 사항들은 각각 나중에 발견하면 비용이 많이 드는 오류들을 잡아냅니다.
본문 내: 기술문의 모든 숫자가 기억에 의존하지 않고 소스 표와 일치하는지 확인하십시오; 섹션 11과 12의 값이 섹션 14에 제출된 표와 일치하는지 확인하십시오; 사망 목록과 기타 중대한 이상사례 목록 양쪽에 중복 집계된 환자가 없는지 확인하십시오; 중요한 프로토콜 위반 사항이 사소한 위반 사항과 분리되어 있는지 확인하십시오; 사용된 모든 약어가 섹션 4에 나타나는지 확인하십시오; 그리고 부록에 이 보고서를 위한 심사관에게 필요한 내용만 포함되어 있는지 확인하십시오.
구축할 만한 가치가 있는 습관은 신뢰하기보다 추적하는 것입니다. CSR은 여러 사람의 손을 거치며, 최종 제출 시까지 살아남는 오류는 거의 대부분 누군가가 표로 돌아가 확인하지 않고 그대로 가져온 숫자들입니다.
구조는 쉬운 부분입니다
16개 섹션을 배우는 데는 반나절이 걸립니다. 몇 년이 걸리는 것은 판단력입니다: 통계적 이슈 하위 섹션에서 심사관에게 어느 정도의 세부 정보가 필요한지 아는 것, 프로토콜 위반 사항을 축소하거나 부풀리지 않고 설명하는 방법, 그리고 프로그램을 훼손하지 않으면서 엇갈린 결과에 대해 정직하게 고찰을 작성하는 방법 등입니다. 구조는 공개되어 있고 무료입니다. 판단력은 감독 하에 실제로 작업을 수행해 보면서 얻어집니다.
<CTA title="미결 사항을 줄이면서 복잡한 문서 작성하기" description="긴 기술 문서 전반에 걸쳐 용어, 구조 및 출처를 일관되게 유지하십시오" buttonLabel="Jenni 무료로 체험하기" link="https://app.jenni.ai/register" />
이제 막 시작하는 단계라면, E3를 처음부터 끝까지 한 번 읽어본 다음, 질의응답 문서를 읽고, 요약서를 게시하는 회사의 게시된 CSR 요약서를 읽어보십시오. 이 세 가지를 함께 수행하는 것이 이 글을 포함해 그것들을 요약한 어떤 글보다 더 많은 것을 가르쳐 줄 것입니다. 그 기저에 깔린 글쓰기 규율, 즉 긴 문서 전반에 걸쳐 정확한 방법을 설명하고 일관되고 격식 있는 문체를 유지하는 것은 진지한 기술적 글쓰기를 지배하는 것과 동일한 기술입니다.